Découverte d'une nouvelle fonction de la proétine p27 dans le transport axonal

On connait depuis longtemps les fonctions classiques de cette protéine p27 au niveau de la régulation du cycle cellulaire des neurones. En 2012, le laboratoire du Dr. Nguyen avait déjà montré que p27 remplissait d’autres fonctions indépendantes de cette régulation et qu’elle agissait aussi dans le contrôle de la migration des neurones corticaux (Godin et al., Developmental Cell 2012).

Aujourd’hui, les chercheurs du laboratoire de régulation moléculaire de la neurogenèse (GIGA-Neurosciences), dirigé par le Dr Laurent Nguyen, viennent d’identifier une nouvelle activité de p27 dans le transport axonal. Pendant le développement embryonnaire, les neurones de projection migrent afin de s’installer dans le cortex cérébral. Lors de ce  déplacement, ils émettent un processus cellulaire appelé axone qui, une fois mature, servira à communiquer avec les autres neurones. Le transport axonal permet aux signaux chimiques, encapsulés dans des petites vésicules, d’être acheminé le long des microtubules (fibres constitutives du cytosquelette cellulaire) vers la synapse où ils seront libérés pour permettre la transmission de l’influx nerveux.

Les chercheurs ont montré dans des recherches in vitro réalisées à partir de neurones de souris en culture que lorsque cette protéine p27 n’était pas exprimée, il y avait un déficit de transport axonal et donc des problèmes de communication neuronale pouvant notamment entrainer des maladies neurodégénératives. Afin d’étudier la fonction de p27 dans le transport axonal in vivo, les chercheurs ont choisi d’analyser les neurones moteurs de la larve de mouche du vinaigre (Drosophila melanogaster) qui expriment dacapo, la molécule hétérologue de p27. Ces larves sont transparentes et permettent donc d’effectuer un suivi du transport axonal via microscopie en temps réel. Ils ont ainsi pu montrer que la réduction d’expression de dacapo dans les neurones moteurs interférait avec le transport moléculaire et conduisait à l’altération de la locomotion qui requiert l’activité de ces neurones.

« Il est remarquable de constater le haut degré de conservation fonctionnel de p27 et de dacapo dans les neurones. A l’échelle moléculaire, la présence de ces protéines en périphérie des microtubules est cruciale car elle contrôle la stabilité de la protéine ATAT1 qui promeut l’acétylation des microtubules. Cette modification est impliquée dans le recrutement de moteurs moléculaires, un processus qui est donc affecté par l’absence de p27/dacapo", explique Laurent Nguyen.

Les travaux de l’équipe liégeoise suggèrent donc que la protéine p27 a une importance cruciale et agit comme chef d’orchestre en contrôlant diverses étapes successives qui conduisent à la maturation morphologique et fonctionnelle des neurones.

 

Working model - Scheme depicting the molecular activity of p27^Kip1/dacapo in axonal transport via its interaction with the MT acetyltransferase ATAT1. When p27^Kip1 is not expressed, ATAT1 is less stable, likely because it is more easily processed by the proteasome. This leads to an overall reduction of the acetylation of MTs and impaired axonal transport.

 

 

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Référence

p27^Kip1 modulates axonal transport by regulating α tubulin acetyltransferase 1 stability

Giovanni Morelli*, Aviel Even*, Ivan Gladwyn-Ng, Romain Le Bail, Michal Shilian, Juliette D. Godin, Elise Peyre, Bassem A. Hassan, Arnaud Besson, Jean-Michel Rigo, Miguel Weil, Bert Brône, and Laurent Nguyen

Cell Reports (2018)